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本文轉自【Monitor Helix】公眾號 高原腦水腫 （HACE） 被認為是一種終末期急性高山病 （AMS），通常發生在快速上升到 2500 米及以上的人身上。雖然缺氧是 HACE 病理生理機制的基本特征，但新出現的證據表明，炎癥是該疾病發生和發展的關鍵危險因素。然而人們對它們串擾的分子機制知之甚少。 中國醫學科學院基礎醫學研究所在《Cell Communication and Signaling》期刊發布題為"Global profiling of protein lactylation in microglia in experimental high-altitude cerebral edema"的文章，通過乳酸化蛋白質組學分析揭示了小膠質細胞中蛋白質乳酸化的全面概況，并發現蛋白賴氨酸乳酸化在缺氧條件下參與炎癥反應。 •缺氧以乳酸依賴方式增加LPS誘導的小膠質細胞神經炎癥反應 •共鑒定到2253種蛋白質的8200個乳酸位點 •廣泛的乳酸化修飾位點可能在基因表達調控中發揮重要作用 •乳酸化優先發生在這些蛋白質復合物中，NuRD復合物乳酸化參與增加缺氧條件下的炎癥反應等 該論文插圖由格索普生物制圖團隊創作 研究背景 高原腦水腫（HACE）是一種嚴重的高海拔疾病，其特征是頭痛、共濟失調、疲勞和精神狀態改變，是由于高原地區空氣稀薄，導致腦部缺氧，從而引起的腦細胞損傷，導致腦水腫，若沒有及時的診斷或治療，可能導致昏迷和死亡。HACE被認為是終末期急性高原病（AMS），越來越多的研究表明炎癥在HACE發病機制中發揮著關鍵作用。作者先前的研究表明脂多糖（LPS）誘導的全身炎癥反應在急性低壓缺氧暴露后迅速加重腦水腫，并最終損害神經功能，然而，缺氧加劇LPS誘導的炎癥反應的確切機制仍不清楚。 越來越多的證據表明，乳酸化在炎癥反應、神經活動和癌癥進展中充當新型信號分子，有報道發現組蛋白的乳酸化可以直接驅動基因轉錄并影響小膠質細胞活化，缺氧誘導小膠質細胞中大量的乳酸化，并在視網膜新生血管形成中起關鍵作用，因此作者認為在缺氧期間檢查體內乳酸化模式并探索乳酸化蛋白在神經炎癥反應中的作用是重要的。 在該研究中，作者首先檢測了缺氧和乳酸對小膠質細胞神經炎癥反應的影響，并探討了缺氧對小膠質細胞內乳酸化修飾的誘導作用，然后進行了全蛋白質組學的乳酸化分析。此外還研究了乳酸化對蛋白質結構的影響。 技術手段 實驗材料：BV-2小膠質細胞 實驗方法：蛋白質組學、WB、qRT-PCR 主要結果 缺氧以乳酸依賴方式增加LPS誘導的小膠質細胞神經炎癥反應 作者構建了HACE小鼠模型，并通過磁性細胞分離分離原代CD 11b+小膠質細胞，檢測其體內乳酸和乳酸化水平的變化，發現低壓缺氧或LPS處理增加了海馬區的乳酸濃度，WB、免疫熒光染色及培養的細胞模型均表明在體內和體外缺氧可增加乳酸含量和蛋白質的乳酸化。為了探討蛋白質乳酸化與HACE進展之間的潛在相關性，檢測了皮質組織中泛乳酸化蛋白和HACE蛋白標志物的表達，發現在小鼠HACE模型中，蛋白質乳酸化與水腫進展之間存在一定的相關性。隨后通過敲低催化丙酮酸產生乳酸的酶LDHA，發現LPS/低氧誘導的細胞因子表達，q-PCR及WB的結果也表明，乳酸在缺氧條件下的神經炎癥反應中起著重要作用。 缺氧使乳酸濃度升高，促進乳酸化 缺氧和乳酸加重小膠質細胞介導的神經炎癥 賴氨酸-乳酸化位點和蛋白質的鑒定和分析 為了全面闡明缺氧誘導的蛋白質乳酸化，作者對BV-2細胞中進行了全蛋白質組的乳酸化分析。共鑒定到2253種蛋白質的8200個乳酸位點，與對照組相比，LPS和缺氧處理組的乳酸化位點數分別增加了52和820個。與LPS組相比，LPS/缺氧組中有702個上調的乳酰化位點。LPS/缺氧組和LPS組之間以及缺氧組和對照組之間的差異性乳酸化位點的重疊顯示474個賴氨酸位點被乳酸化。這些結果表明，缺氧可誘導大量的乳酸化。 BV-2細胞中乳酸化蛋白的蛋白質組學分析 乳酸化位點分析 由于缺氧可增加LPS刺激誘導的神經炎癥反應，因此對LPS/缺氧組和LPS組之間不同的乳酸化位點進行全面分析。在乳酰化蛋白質中，71%含有單個乳酰位點，14%含有兩個乳酰位點，并且百分比隨著每個蛋白質的乳酰位點數目的增加而降低。為了了解乳酰化位點的分布模式，評估了-10至+10乳酰化賴氨酸位點側翼氨基酸的存在。熱圖結果顯示，Kla周圍的某些氨基酸殘基強烈富集。賴氨酸殘基在− 10至-2、+1、+3和+5至+10位置富集。乳酰化蛋白大部分分布在細胞核內，這與上述免疫熒光染色結果一致，GO功能富集的細胞組分分析顯示，最富集的乳酸化蛋白質富集在NuRD復合物中；結構域分析顯示乳酸化賴氨酸位點主要位于鋅指結構域，這是轉錄調節因子的一個顯著特征，與之一致，KEGG途徑富集分析顯示，與基礎轉錄因子相關的乳酸化蛋白首先富集。這些數據表明，乳酸化蛋白可能在基因轉錄中起重要作用。 乳酸化肽和蛋白質的生信分析 蛋白質復合物的乳酸化 為了更好地理解由乳酸化調節的細胞過程，使用Cytoscape軟件組裝鑒定的乳酸化蛋白質的PPI網絡，發現一些蛋白質復合物，如NuRD復合物，核糖體生物合成復合物，剪接體復合物和DNA復制復合物，經歷了乳酸化，表明乳酸化優先發生在這些蛋白質復合物中。在乳酰化蛋白質復合物中，NuRD復合物是一種眾所周知的轉錄調節復合物。進一步的修飾位點分析顯示，在NuRD復合物的核心成員中，HDAC 1、MTA 1、MTA 3、MTA 2、MBD 2、MBD 3、Chd 4、Gatad 2 α、Ncor1、Ncor2和Sin3A均發生了乳酰化，共嵌入了62個乳酰化位點。這些結果表明，這種廣泛的乳酸化修飾位點可能在基因表達調控中發揮重要作用。 蛋白質-蛋白質相互作用 （PPI） 網絡分析 為了測試乳酰化是否影響蛋白質結構，作者對HDAC 1的乳酰化修飾前后的3-D構象建模。結果表明，低氧誘導的乳酸化可以影響蛋白質的結構，并參與蛋白質功能的調節。為了測試蛋白質乳酸化是否影響HDAC 1功能，作者用20 mM乳酸鹽處理細胞不同的時間段，發現盡管組蛋白H3的全乳酸化保持不變，但特定位點修飾，如Lys 9/Lys 14增加，表明HDAC 1活性被外源性乳酸鹽處理抑制。為了測試HDAC 1脫乳酸酶活性是否有助于細胞因子表達，使用HDAC 1選擇性抑制劑TSA，結果HDAC 1的抑制增加了細胞因子的表達。利用RNA干擾技術，作者進一步證實了NuRD復合物成員對神經炎癥反應的貢獻，HDAC 1、MTA或Gata 2b的敲低增加了TNF-α和IL-1β的表達，表明這些蛋白質在神經炎癥反應中起重要作用，因此NuRD復合物乳酸化參與增加缺氧條件下的炎癥反應。 乳酸化對NuRD復合物的影響 主要結果 總而言之，作者基于小鼠HACE模型，發現缺氧處理增加了純化的小膠質細胞中的乳酸含量和蛋白質乳酸化。小膠質細胞的蛋白質乳酰化的整體分析發現，大量賴氨酸-乳酸化蛋白是由缺氧誘導的，并優先出現在蛋白質復合物中，如 NuRD 復合物、核糖體生物合成復合物、剪接體復合物和 DNA 復制復合物等。進一步的分析發現敲低或選擇性抑制的實驗進一步分析表明，NuRD 復合物參與缺氧介導的炎癥加重，這些發現將提供新的見解缺氧誘導的神經炎癥加重的分子機制。 上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。 我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖  

本文轉自【王清路課題組-為黨育人 為國育才】公眾號 山體丁玲（2021級碩士研究生），鹿智敏，姜星，張森，田雪文（通訊作者），王清路（通訊作者），在SCI期刊《International Immunopharmacology》（中科院二區Top，IF=4.8）發文《Obesity-derived macrophages upregulate TNF-α to induce apoptosis in glial cell via the NF-κB/PHLPP1 axis》。     超重和肥胖發病率持續攀升已成為全球性問題，肥胖誘發脂肪組織炎癥，導致脂質代謝紊亂，是糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病的共同病理基礎。中國超重/肥胖成年人已過半，已達到全球第一，兒童和青少年肥胖更為嚴重，目前尚無有效的手段降脂減重，運動加節食是最重要的降脂減重手段之一。肥胖情況下，脂肪組織干細胞與免疫細胞的數量及功能均發生改變，促炎性細胞因子分泌增加，進而導致局部及系統的慢性炎癥狀態，誘發多種代謝性疾病。近年來研究發現脂肪組織神經支配與脂肪組織炎癥關系密切，脂質代謝紊亂情況下，脂肪組織神經軸突（Axon）數量減少且以交感神經軸突數量減少尤為明顯，但其機制及其與脂肪組織炎癥之間的關系有待進一步探討。     巨噬細胞在炎癥發生中起到關鍵作用，盡管已闡明肥胖白色脂肪組織（WAT）中巨噬細胞群的發育軌跡，以及WAT炎癥發生的調控網絡，也確定了高脂飲食會造成小鼠體內發生與人體一致的巨噬細胞變化特征。但是在從瘦到肥胖發展過程中，巨噬細胞誘發脂肪組織炎癥導致神經纖維減少的機制目前尚不清楚。本課題組前期數據成果（PMID: 38729594、PMID: 38348326）顯示，伴隨著脂肪組織中脂質沉積和b-myc通路激活，肥胖脂肪組織相關Krt23+成纖維細胞開始招募嗜中性粒細胞，后者招募巨噬細胞從而引發炎癥，并進一步導致膠質細胞凋亡。神經元胞體不在脂肪組織內，脂肪組織的神經支配主要由神經元纖維和包繞它的神經膠質細胞構成，并且膠質細胞在神經系統中扮演著重要角色，參與神經元的分化、形態發生、突觸生成等過程，對神經元的發育、功能和健康至關重要，因此以膠質細胞數量變化評價神經纖維變化。     交感神經在脂肪組織代謝中發揮著重要作用，調控脂肪組織能量消耗以維持良性代謝的微環境。超重或肥胖人群脂肪組織中神經纖維數量明顯減少，引起代謝微環境紊亂，加劇代謝障礙，導致脂肪動員效率降低，脂肪細胞進一步肥大，加重脂肪組織炎癥狀態，誘發多種疾病。     為探究肥胖脂肪組織神經纖維減少的科學問題，我們構建不同肥胖程度的小鼠模型，發現：在肥胖形成過程中，肥胖小鼠附睪旁脂肪組織中神經膠質細胞與巨噬細胞數量呈負相關，巨噬細胞上調并釋放 TNF-α和靶向膠質細胞特異受體Tnfrsf9，激活NF-κB/PHLPP1軸凋亡膠質細胞，從而導致神經纖維在組織中的數量減少，從而闡明肥胖脂肪組織神經纖維減少的發生機制，為脂肪組織代謝障礙等疾病的治療提供幫助。   本文論文插圖由格索普生物制圖團隊創作 原文鏈接 ：DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112962 上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。 我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖  

本文轉自【智連星醫】公眾號 轉移是癌癥相關死亡的重要原因。免疫療法可能是未來預防和治療腫瘤轉移的有效途徑。目前，許多研究都集中在T細胞上，而較少研究集中在B細胞及其亞群上。B細胞在腫瘤轉移中起重要作用。它們不僅分泌抗體和各種細胞因子，而且還在抗原呈遞中發揮作用，直接或間接參與腫瘤免疫。 2023年Yuqiu Xu教授和他的團隊在《Int J Biol Sci》上發表研究性文章“B cells in tumor metastasis: friend or foe?”B細胞在腫瘤轉移中的作用，分析了B細胞的機制，并討論了B細胞在免疫治療中的現狀和前景。 研究背景 惡性腫瘤患者的發病率和死亡率逐年增加，腫瘤轉移是主要死亡原因。腫瘤轉移后，手術、放療、化療等常規治療往往療效有限;因此，免疫療法為患者提供了巨大的希望。目前大多數免疫療法都集中在T細胞上，例如免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1。然而，并非所有轉移性腫瘤患者都能從免疫檢查點抑制劑中獲益。作為適應性免疫的重要組成部分，B細胞不僅在體液免疫中發揮重要作用，而且在細胞免疫中也起著至關重要的作用。然而，B細胞在腫瘤轉移中的作用尚不清楚。本文總結分析了B細胞在調節腫瘤轉移中的作用以及B細胞在腫瘤轉移治療中的現狀與展望。 本文論文插圖由格索普生物制圖團隊創作   研究進展 B細胞的發育和分化 B細胞從骨髓中的造血前體發育和分化。重鏈（μ鏈）基因片段的功能重排使pro-B細胞進入前B細胞階段。Pre-B細胞經歷輕鏈（κ和λ鏈）的功能重排和IgM分子的表達，發育成未成熟的B細胞。未成熟的B細胞在中樞免疫耐受陰性選擇后離開骨髓，遷移到脾臟，并分化為濾泡B細胞和邊緣區B細胞。常規進入循環的未成熟 B 細胞遷移到次級淋巴器官，如脾臟、淋巴結和粘膜組織，這些器官是淋巴濾泡的所在地，形成生發中心 （GC），并通過陽性選擇、類別轉換和體細胞超突變 （SHM） 發育成活化的 B 細胞。活化的B細胞可以進一步分化為記憶B細胞或漿細胞。 轉移性腫瘤微環境中B細胞的特征 惡性腫瘤具有異質性，原發性腫瘤和轉移性腫瘤的免疫微環境組成存在顯著差異。Chen等人研究了黑色素瘤的原發性和轉移性TME。他們發現轉移部位的腫瘤相關B細胞存在于腫瘤內的基質隔膜和浸潤性腫瘤基質邊緣，但原發部位的B細胞在侵襲性腫瘤-基質邊緣表現出相當斑塊的、主要的腫瘤旁分布。他們還發現，與無轉移的原發部位相比，遠處轉移部位的記憶樣B細胞顯著減少，但與有轉移的原發部位相似，而漿細胞樣細胞的浸潤明顯高于兩種原發部位。同樣，Wu等人指出，與相鄰的結直腸樣本相比，結直腸肝轉移瘤中AIM2+記憶B細胞的比例降低。 B細胞與腫瘤轉移預后的關聯 對腫瘤免疫微環境的研究表明，可以通過免疫細胞浸潤到腫瘤和轉移瘤中來評估患者的預后。 通過用 CD8 和 CD20 對腫瘤樣本進行免疫組織化學標記來計算 T 細胞和 B 細胞浸潤密度（TB 評分）。TB評分越高，預后越好。在乳腺癌、卵巢癌、腎細胞癌、甲狀腺狀癌和肺癌等多種腫瘤類型中，B細胞的高浸潤與較好的預后密切相關。此外，TIL-Bs與胃癌的陰性淋巴浸潤、甲狀腺狀癌的淋巴結轉移和結直腸癌的陰性遠處轉移有關。 外周B細胞數量增加也有助于提高局部晚期或轉移性胰腺癌的生存率。此外，在轉移性黑色素瘤、肺腺癌和腎細胞癌患者中，漿母細胞顯著增加，但腫瘤進展至少1年。 B細胞對腫瘤轉移的抑制及相關機制 BCRs高表達促進B細胞抑制腫瘤轉移 B細胞的活化通常是通過BCR與特定抗原的結合來啟動的，該抗原磷酸化Igα/β異二聚體細胞內免疫受體酪氨酸激活基序（ITAMs）的殘基，啟動SYK、BTK和其他下游分子的激活和信號轉導。抗原暴露導致 BCR 和細胞骨架重組，BCR 聚集成 BCR 微團簇，從而促進 B 細胞的活化。通過分析B細胞的mRNA測序，Michael等發現，在一些腫瘤亞型中，如基底樣乳腺癌、富含HER2的乳腺癌和免疫反應性卵巢癌，這些亞型可能是識別生產性抗腫瘤B細胞反應的候選者，B細胞相關基因和BCR片段的表達明顯更高。 B細胞協助其他免疫細胞抑制腫瘤轉移 B細胞的重要功能之一是分泌多種免疫球蛋白，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）通路、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）或補體依賴性細胞毒性（CDC）途徑發揮抗腫瘤免疫作用。此外，B細胞可以呈遞抗原并協助多種類型的免疫細胞。 B細胞的直接殺傷能力 除了輔助其他免疫細胞外，越來越多的研究表明，B細胞的直接殺傷能力在腫瘤轉移的免疫反應中也起著重要作用。在一項乳腺癌自發性肺轉移的研究中，IL10陰性效應B細胞過表達FasL，并通過Fas-FasL通路在抑制轉移進展中起直接殺傷作用。Fas在體外的表達在腫瘤細胞中也顯著增加，表明這種類型的B細胞具有較高的效率。通過研究腫瘤細胞系4T1誘導的自發性肺轉移模型，研究人員還發現CXCR4在腫瘤引流淋巴結B細胞上表達，可以吸引產生CXCL12的4T1細胞，并通過穿孔素途徑殺死腫瘤細胞。B細胞還可以通過分泌IFNγ和促進轉移瘤的溶解來抑制腫瘤轉移。 B細胞和三級淋巴結構（TLS） TLS是異位淋巴器官，存在于各種非淋巴組織中，如原發性和轉移性腫瘤，TIL-B主要存在于這些組織中。TLS與乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和卵巢癌患者的預后較好相關。 CXCL13 募集的 CXCR5+ TIL-B 在 TLS 的形成和成熟中起著重要作用。如果沒有TLS，TIL-B的功能可能會減弱并變得抑制。在黑色素瘤皮膚轉移的 TLS 中，TIL-B 呈現克隆擴增、重排免疫球蛋白基因、體細胞超突變和同種型轉換。 促進B細胞腫瘤轉移及相關機制 調節性B細胞促進腫瘤轉移 在發育和分化過程中，B細胞受周圍免疫微環境中多種免疫細胞、腫瘤細胞、細胞因子和趨化因子的調控，最終表達不同的細胞表面標志物，分泌不同的分子，發揮不同的作用。因此，許多研究表明，B細胞促進腫瘤進展。這些 B 細胞通常被歸類為調節性 B 細胞 （Bregs）。 腫瘤細胞誘導B細胞促進腫瘤轉移 腫瘤細胞可以改變B細胞的表型和功能，以實現免疫逃逸和有利于轉移的免疫微環境。 B細胞一般在骨髓中分化成未成熟的B細胞，然后進入外周循環，歸巢到次級淋巴器官進行后續分化。然而，對卵巢癌和乳腺癌的研究發現，早期 B 細胞，例如前 B 樣 B 細胞，存在于外周循環中。研究發現，腫瘤細胞分泌的胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）下調了B細胞前體中CXCR4和VLA4的表達，增強了它們的遷移能力，使它們能夠遷移出骨髓，并誘導B細胞前體轉化為Bregs，促進腫瘤轉移。 B細胞代謝紊亂 為了滿足腫瘤能量供應、連續大分子合成和氧化還原反應的平衡，腫瘤細胞代謝在腫瘤發生、進展和轉移過程中發生顯著變化。此外，TME中免疫細胞的代謝也會受到影響。腫瘤細胞和免疫細胞集中在相同的營養和氧氣有限的微環境中，這迫使它們相互競爭有限的營養物質以滿足自己的需求。 腫瘤細胞需要分裂和遷移，而免疫細胞需要被激活并發揮其功能。然而，具有高侵襲能力的腫瘤細胞往往在這場競爭中占據上風。 B細胞抑制腫瘤轉移的治療性操作 在腫瘤轉移的免疫治療方面，T細胞和DCs一直是主要關注點，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑和DC腫瘤疫苗的治療。B細胞作為腫瘤免疫的重要組成部分，具有進一步探索和發展治療的良好前景。 細胞因子和趨化因子相關療法 細胞因子和趨化因子在B細胞的增殖、分化和遷移中起重要作用。瘤內注射細胞因子，如IL-12和B細胞活化因子（BAFF），有助于改善腫瘤轉移的預后。IL-12可以激活B細胞并誘導免疫球蛋白的產生和IFNγ的分泌。BAFF 是一種 B 細胞激活細胞因子。較高的 BAFF 表達與轉移性黑色素瘤的 5 年總生存期提高有關。BAFF可以上調B細胞共刺激分子，并增強B細胞抗原呈遞給CD4+ Th細胞。 化療和免疫檢查點抑制劑 化療可增加B細胞浸潤。在高級別漿液性卵巢癌轉移中，具有強烈記憶反應的B細胞浸潤淋巴結構與較好的預后相關，化療可以增強反應。新輔助化療和阿霉素可增加乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌中B細胞的數量。化療聯合巨噬細胞抑制有助于增加B細胞浸潤，并導致三陰性乳腺癌的腫瘤消退。 B細胞的過繼轉移 足夠水平的活化 B 細胞對抗腫瘤免疫具有重要意義。在體外激活 B 細胞后，可以模擬 T 細胞疫苗進行過繼轉移。一些動物實驗表明，在體外將活化的B細胞過繼轉移到有腫瘤的動物體內可以有效抑制腫瘤的進展和轉移。B細胞可以在體外被CD40激活，CD40不僅具有像DC疫苗一樣呈遞抗原的能力，而且還可以幫助T細胞的功能。IL-2的加入可以進一步增強過繼轉移的B細胞的直接殺傷能力。 細胞外囊泡 越來越多的研究集中在細胞外囊泡（EVs）上，因為EV是無細胞的，毒性低，更有效，可以儲存更長的時間。B細胞可以釋放MHC II類抗原呈遞EV，從而引發抗原特異性CD4+ T細胞反應，并通過在卵泡DC的質膜上用MHC-II修飾濾泡DC來增強濾泡DC的抗原呈遞能力。 天然化合物 一些天然化合物還可以增強B細胞的功能。白藜蘆醇是一種植物來源的多酚，可以通過阻止腫瘤誘發的調節性B細胞的產生和功能來抑制小鼠模型中的肺轉移。靈芝多糖可誘導B細胞激活IgM介導的細胞毒性通路，從而抑制腫瘤生長和轉移。植物藥物P4N是植物木脂素去甲氫愈創木酸的衍生物，可以增加TIL-B的增殖。 B細胞代謝的調節 細胞內代謝途徑和細胞外代謝物都會影響B細胞的功能。研究發現，B細胞中IL-10的產生與膽固醇代謝有關。使用阿托伐他汀抑制膽固醇代謝可抑制IL-10的產生，并阻礙B細胞抑制效應T細胞分化的能力。 研究結論 B細胞是適應性免疫的重要組成部分。與對T細胞的研究相比，對B細胞的研究相對稀缺。B 細胞通過 BCR 與腫瘤抗原相互作用，啟動下游信號轉導，從而激活 B 細胞。一些B細胞亞群在抑制腫瘤轉移中起著重要作用（圖1），這可能是由于BCRs的高表達，輔助其他抗腫瘤免疫細胞，直接殺死腫瘤細胞，激活TLS。一些B細胞亞群在促進腫瘤轉移中起著重要作用（圖2）。這些亞群可能是表達或分泌抑制因子（如IL-10）以建立促進腫瘤轉移的免疫環境的Bregs，也可能是促進腫瘤轉移的其他尚未明確分類的B細胞亞群。 由于B細胞在腫瘤轉移中起著如此復雜多樣的作用，因此對B細胞的免疫治療研究具有重要意義。增強抑制腫瘤轉移的B細胞的功能是可行的。然而，目前該領域的研究有限，因此這兩種相反的治療方向的使用存在矛盾。未來研究的重點之一是如何使B細胞免疫療法更準確，以解決不同TME中不同B細胞亞群的異質性。進一步探索 B 細胞標志物作為治療靶點和更有效地構建成熟的 TLS 可能是有益的。另一個重點是如何更好地將T細胞與B細胞的免疫療法結合起來。 細胞免疫和體液免疫的結合將有助于提高免疫治療的效率。尋找 B 細胞免疫檢查點，或 T 細胞和 B 細胞的過繼轉移需要進一步的基礎和臨床研究。此外，最近的進展表明，B細胞代謝的變化導致B細胞的分化方向和免疫功能發生變化。TME中B細胞代謝發生哪些變化？這些變化與腫瘤細胞的轉移有什么關系？原發性腫瘤和轉移性腫瘤的B細胞代謝特征有什么區別？這些問題需要進一步研究，也指出了調節B細胞代謝作為免疫治療策略的可能性。總體而言，B細胞免疫療法在預防和治療腫瘤轉移方面具有巨大的潛力和廣闊的前景。 參考文獻： 1. Jachetti E, Sangaletti S, Chiodoni C, Ferrara R, Colombo MP. Modulation of PD-1/PD-L1 axis in myeloid-derived suppressor cells by anti-cancer treatments. Cellular immunology. 2021;362:104301 2.  van Zelm MC, Szczepanski T, van der Burg M, van Dongen JJ. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. The Journal of experimental medicine. 2007;204:645-55 3. Pieper K, Grimbacher B, Eibel H. B-cell biology and development. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:959-71 4. Sarvaria A, Madrigal JA, Saudemont A. B cell regulation in cancer and anti-tumor immunity. Cellular & molecular immunology. 2017;14:662-74 5. Michaud D, Steward CR, Mirlekar B, Pylayeva-Gupta Y. Regulatory B cells in cancer. Immunological reviews. 2021;299:74-92 原文：https://www.ijbs.com/v19p2382.htm 上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。 我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖     我們的客戶

本文轉自【大連海洋大學】官方網站 近日，實驗室在長牡蠣中鑒定到一個E3泛素連接酶CgCHIP，明確了其在循環血淋巴細胞增殖和分化過程中的作用與調控機制。該研究成果在細胞生物學期刊《Cells》上發表。 血淋巴細胞的增殖和分化是長牡蠣維持免疫穩態至關重要的生物學過程，但其調控機制尚未得到明確解析。泛素化(Ubiquitination)是一種關鍵的翻譯后修飾，對真核生物幾乎所有的細胞過程有著重要的調控作用。本研究在長牡蠣中鑒定到一個保守的E3泛素連接酶CgCHIP，發現其在所有血淋巴細胞類群中均有表達，且能動態響應燦爛弧菌刺激，參與血淋巴細胞的免疫應答過程。CgCHIP靶向造血相關轉錄因子CgRunx，介導其泛素化修飾和蛋白降解，從而抑制其轉錄活性，進而負向調節無粒細胞的分化和顆粒細胞的增殖。該成果對深入理解貝類造血過程具有重要意義。   E3 Ubiquitin Ligase CHIP Inhibits Haemocyte Proliferation and Differentiation via the Ubiquitination of Runx in the Pacific Oyster 本文論文插圖由格索普生物制圖團隊創作 該工作獲得了國家重點研發計劃“藍色糧倉科技創新”重點專項課題（2018YFD0900502）和國家自然科學基金（41961124009）等項目的資助。宋林生教授和王玲玲教授為本文的共同通訊作者，董迷忍博士和宋穎碩士為共同第一作者。 論文鏈接：https://www.mdpi.com/2073-4409/13/18/1535 上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。   我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖     我們的客戶

本文轉自【大屯路15號】公眾號 責編 | 侯文茹 弱視是一種常見的視覺發育障礙，通常表現為單眼視力下降，即便矯正了屈光不正，視力仍無法達到正常水平。以往研究普遍認為弱視眼的視覺信號在傳遞過程中發生了衰減，但在介觀尺度上參與前饋、側向連接與反饋處理的皮層微環路的具體變化，以及雙眼相互作用的機制仍不明確。 近日，中國科學院生物物理研究所張朋團隊與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院文雯團隊合作，利用超高分辨率7特斯拉（7T）功能磁共振成像（fMRI）和頻率標記腦電圖（EEG）技術，揭示了人類弱視患者視覺皮層微環路層級上的神經活動異常。 圖：弱視眼信號在傳入皮層時已經受損，雙眼互相抑制失衡、整合減弱，信號延遲增加。 本文論文插圖由格索普生物制圖團隊創作 該研究發現，在弱視患者的大腦視覺皮層初級區域（V1區），來自弱視眼的視覺信號在輸入層（主要負責接收丘腦信息的皮層亞層）已顯著減弱，并前饋傳遞至下游視覺區，提示弱視的異常起源于更早階段的視覺信息輸入缺陷。這也印證了團隊此前關于弱視患者皮層下視覺核團功能改變的研究成果。雙眼側向抑制機制失衡進一步導致V1區表層信號丟失，強勢眼（好眼）強烈抑制了弱視眼的信號傳遞，而弱視眼對好眼的抑制則顯著下降。腦電頻率標記數據進一步表明，眼間抑制的失衡伴隨著雙眼視覺信息整合能力的顯著下降。此外弱視眼視覺信號不僅幅度下降，而且傳遞速度明顯變慢，整體視覺處理效率降低。 這項研究首次以亞毫米和毫秒級的精度描繪了弱視患者視覺皮層微環路的異常變化，揭示了關鍵期內異常視覺經驗如何塑造人類皮層微環路功能。 研究成果對理解弱視的神經機制具有重要意義，并為弱視治療提供了新的理論基礎。例如，針對輸入層神經元功能的強化訓練和改善雙眼信息整合、糾正失衡抑制的視覺訓練，可能成為未來弱視治療的新方向。 該研究論文于2025年4月11日發表于《Imaging Neuroscience》期刊。中國科學院生物物理研究所王躍博士、錢晨燦副研究員、高弋戈博士和復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院周鈺蓮醫師為共同第一作者，中國科學院生物物理研究所張朋研究員、錢晨燦副研究員、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院文雯主任醫師為共同通訊作者，浙江大學電氣工程學院張孝通教授為共同作者。 該研究得到了科技創新2030-"腦科學與類腦研究"重大項目、國家自然科學基金、中國科學院青年創新促進會、溫州醫科大學眼視光學和視覺科學國家重點實驗室項目、上海市科技創新行動計劃專項資金的支持。 文章鏈接：https://doi.org/10.1162/imag_a_00561 上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。   我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖  

來源：上海交通大學 頭頸鱗癌（HNSCC）是全球第六大癌癥，盡管當前治療手段持續改進，但患者的預后仍受限于腫瘤微環境的異質性與復雜性。為突破這一瓶頸，亟需從多維度、多層次深入解析該疾病發生與進展的分子機制。   日前，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面頭頸腫瘤科何悅教授團隊在《先進科學》（Advanced Science）發表了研究論文。該研究通過整合臨床樣本分析、單細胞測序、基因編輯小鼠及自發成瘤模型，首次揭示頭頸鱗癌細胞關鍵亞群（Plac1+腫瘤細胞）與免疫抑制細胞（Treg）構成促癌環路，為頭頸鱗癌進展的分子機理提供了新的思路，并有助于頭頸鱗癌個性化治療策略的開發。     癌/睪丸抗原（CTA）家族基因局限表達于生殖系統細胞與腫瘤細胞，并在癌癥的發生和進展中發揮重要作用。何悅教授團隊整合單細胞及bulk轉錄組數據，篩選得到胎盤特異性蛋白1（Plac1）在頭頸鱗癌中特異性表達。進一步鑒定出，轉錄因子SP1調控Plac1在腫瘤組織中的表達。   隨后，研究者通過臨床樣本驗證、體外細胞實驗、小鼠皮下成瘤、原位成瘤，以及上皮細胞條件性敲除Plac1的轉基因小鼠自發成瘤模型，發現Plac1表達介導表皮生長因子受體內吞與再循環，從而增強PI3K/AKT信號通路活性以促進頭頸鱗癌進展。同時，Plac1+腫瘤細胞通過CXCL11/CXCR3軸招募CD4+ T細胞，并通過PVR/TIGIT軸誘導Treg分化，而Treg反過來借由LTA/LTBR作用于Plac1+腫瘤細胞，構成腫瘤細胞-免疫微環境互作的促癌環路。   ▲核心機制圖（圖片來源：原始論文[1]） 該論文插圖由格索普生物制圖團隊創作   本研究的核心發現，揭示了Plac1在頭頸鱗癌中的直接促癌作用與塑造免疫抑制微環境的間接促癌機理。Plac1可作為頭頸鱗癌細胞的治療靶點，靶向Plac1+腫瘤細胞也可與免疫治療結合，重塑免疫抑制微環境，這為頭頸鱗癌精準化治療奠定了理論基礎。   本研究由國家自然科學基金、上海市衛健委衛生健康領軍人才計劃、上海申康醫院發展中心、上海交通大學醫學院聯合攻關項目、上海九院生物樣本庫項目、原創探索項目共同資助。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面頭頸腫瘤科何悅教授為本文通訊作者，口腔頜面頭頸腫瘤科在讀博士生孟瀟妍為本文第一作者，劉忠龍醫師、趙璐博士后為共同第一作者。   原始論文： [1] Plac1+ Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenesis and Progression of Head and Neck Cancer. Advanced Science (2025). https://doi.org/10.1002/advs.202417312   上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。 我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖   我們的客戶

本文轉自 iNature 公眾號立克次氏體是一種通過蜱傳播的病原體，其感染人類宿主的機制尚不明確。2025?年?4?月?21?日，安徽醫科大學鄧勝群副教授、柳燕教授、楊亞男教授合作在Autophagy（IF=14.6）在線發表題為“ATG9 inhibits rickettsia binding to the Host cell surface by blocking the rOmpB-XRCC6/KU70 interaction”的研究論文。該研究發現，ATG9（自噬相關蛋白9）在抑制立克次氏體結合宿主細胞表面方面發揮著先前未被認識到的作用。出乎意料的是，ATG9的這一新功能可能并不依賴于巨自噬/自噬過程。相反，ATG9通過與XRCC6/KU70（立克次氏體外膜蛋白rOmpB的受體）結合，充當宿主防御因子。ATG9和rOmpB均能與XRCC6的DNA結合域結合，這表明ATG9可能通過競爭性占據rOmpB的結合位點來阻止立克次氏體的結合。此外，本研究還顯示，在小鼠模型中，雷帕霉素能夠在轉錄水平上激活ATG9，并抑制rOmpB介導的感染。綜上所述，本研究揭示了一種調節立克次氏體感染的新型先天機制，并提示ATG9的激動劑可能有助于開發針對立克次氏體疾病的治療策略。立克次氏體是一組專性細胞內細菌，主要通過蜱蟲叮咬傳播給哺乳動物宿主。同時，在其他媒介中也檢測到了立克次氏體DNA，例如蚊子和螨蟲，這表明其傳播途徑可能更加廣泛。立克次氏體屬種類繁多，包括致病性、非致病性和內共生性物種。致病性立克次氏體可引起具有復雜癥狀的立克次氏體病，其早期癥狀通常與細菌或病毒感染的常見表現相關，如發熱、皮疹和頭痛。例如，最近分離出的中國中東部地區的黑龍江立克次氏體（以長角血蜱為主要傳播媒介）被認為是中國斑點熱的潛在病原體。誤診或治療不當的患者死亡率仍然很高。在臨床上，立克次氏體病可用抗生素如多西環素治療。然而，在抗生素耐藥或反應不佳的情況下，治療選擇有限。立克次氏體的外膜蛋白被認為與感染有關。目前已鑒定出至少17種立克次氏體外膜蛋白，其中6種相對保守，包括OmpA（也稱Sca0）、Sca1、Sca2、Sca3、Sca4和OmpB（也稱Sca5）。OmpA在大多數非斑點熱立克次氏體中不存在，但已證明其通過與整合素相互作用來介導斑點熱立克次氏體的內化，同時也有報道指出FGFR1可作為OmpA介導立克次氏體內化的受體。據報道，DNA修復蛋白XRCC6通過與OmpB結合成為立克次氏體感染的通用受體，隨后誘導XRCC6的泛素化，募集網格蛋白和CAV（小窩蛋白），從而促進立克次氏體的吞噬作用。模式機理圖（圖片源自Autophagy）本文論文插圖由格索普生物制圖團隊創作近期有其他報道提出，自噬可能參與清除入侵的病原體，例如登革熱病毒。自噬是一種重要的生理過程，在回收細胞廢物、平衡能量消耗和維持細胞穩態方面發揮著重要作用。它主要有三種形式，包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬，其中巨自噬已被廣泛研究并與人類疾病密切相關。巨自噬（以下簡稱自噬）的過程完全依賴于由一組ATG（自噬相關）蛋白編排的雙膜自噬體的形成。然而，自噬在調節立克次氏體感染中的作用尚不確定，仍然是一個有吸引力的研究課題。在本研究中，通過對ATG蛋白的功能篩選，作者意外地發現ATG9在抑制立克次氏體與宿主細胞表面結合方面具有潛在的自噬非依賴性作用。從機制上講，作者的結果表明ATG9與XRCC6蛋白結合，XRCC6是DNA損傷修復機制的一部分，但在立克次氏體感染期間可從細胞核中釋放，作為立克次氏體外膜蛋白rOmpB的受體。有趣的是，ATG9與XRCC6的DNA結合域結合，該區域也是rOmpB的結合區域，從而中斷rOmpB-XRCC6的相互作用并阻止后續的粘附。此外，作者的結果表明雷帕霉素可以提高ATG9的表達并在動物模型中抑制感染，這表明ATG9可能是開發新型干預策略的有用靶點。原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2496363上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖我們的客戶

本文轉自【中科院深圳先進院】公眾號本能行為是物種進化過程中形成的先天且跨物種保守的行為反應模式, 對于天敵的恐懼是物種生存、繁衍、進化過程中形成的固有本能。本能恐懼神經環路的異常與多種精神疾病密切相關，包括恐怖癥、焦慮癥和創傷后應激障礙等。因此，深入解析本能恐懼的神經環路機制，不僅有助于闡明恐懼情感障礙的發病機理，更為臨床治療提供了重要的理論依據和潛在的干預靶點。王立平研究員團隊長期致力于包括視覺本能恐懼行為在內的本能行為的神經環路解析研究，通過神經環路標記、示蹤、光遺傳、藥物遺傳學，行為學等交叉的研究策略，團隊圍繞本能恐懼的皮層下通路機制解析、視覺威脅線索的神經編碼特征、恐懼狀態的調控作用（應激、撫觸、睡眠）等，在該領域取得了一系列系統的原創性研究成果，累計發表50余篇高水平學術論文，包括Neuron、Nature Communications等，并應邀在Nature Reviews Neuroscience?等撰寫綜述論文。5月9日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所（以下簡稱“腦所”）/深港腦科學創新研究院王立平研究員、劉雪梅副研究員團隊在Cell Press（細胞出版社）子刊Neuron雜志上在線發表題為“Neural Circuit Underlying Individual differences in Visual Escape Habituation”的研究論文。文章上線截圖（點擊文末閱讀原文）現實生活中，不同個體面對同樣的壓力應激時個體的反應程度與反應策略均不同，導致負性情緒的程度也不同。自達爾文于1859年在《物種起源》中提出“個體差異是自然選擇和物種進化的基礎”這一觀點以來，行為適應的神經機制研究已成為理解生物多樣性和個體生存策略的生物學機制研究的關鍵。在面對相同威脅時，不同個體可能表現出截然不同的本能恐懼反應策略（習慣化或敏感化），這種差異源于感覺輸入、大腦內在狀態和既往經驗的復雜交互。然而，調控個體內在狀態以應對危險刺激的精確神經環路機制及其個體差異化特征的神經基礎仍有待闡明。深入探究本能恐懼反應策略個體差異的神經基礎，不僅能夠揭示行為適應性的進化本質，對于理解環境變化下的適應性策略以及精神疾病的病理機制也具有重要的潛在理論價值和臨床意義。本研究首次系統鑒定了重復視覺威脅下逃避反應的典型個體差異的行為表型及其神經環路調控特征：持續性快速逃避（T1）和快速習慣化（T2）。T1模式依賴上丘（Superior colliculus, SC）/島葉皮層（Insula cortex）-腹側被蓋區（Ventral tegmental area, VTA）-基底外側杏仁核(Basolateral amygdala, BLA)神經通路；T2模式通過上丘/島葉皮層-丘腦背內側核（Mediodorsal thalamus, MD）-基底外側杏仁核神經環路實現；丘腦背內側核整合上丘和島葉皮層信息以調控覺醒與本能恐懼反應；基底外側杏仁核β振蕩參與恐懼狀態的調控。該研究結果為理解大腦內部狀態、注意調節和行為適應性機制提供了重要見解。本研究揭示了個體大腦內部狀態調控本能行為可塑性的神經機制，闡明了大腦內在狀態在壓力適應中的核心調控作用，為焦慮障礙、抑郁癥和創傷后應激障礙等精神疾病的干預提供了新見解和潛在治療靶點。警覺狀態調控本能恐懼反應策略個體差異的神經環路機制本文論文插圖由格索普生物制圖團隊創作深圳先進院王立平研究員為本文最后通訊作者，深圳先進院劉雪梅副研究員為本文第一作者和共同通訊作者；深圳先進院助理研究員賴娟以及博士后韓傳亮（現香港中文大學博士后）為論文共同第一作者，該研究得到了深圳先進院腦所/深港腦科學創新研究院徐富強研究員、譚力銘研究員以及蔚鵬飛研究員的大力支持和幫助。本研究得到中國科學院戰略性先導科技專項、國自然重點項目、科技創新2030-“腦科學與類腦研究”重大項目、廣東省腦連接圖譜重點實驗室、深圳杰出人才項目等基金的支持。上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖我們的客戶

本文轉自【iNature公眾號】   盡管在理解瘙癢的根本基礎方面取得了顯著進展，但其皮質機制仍然知之甚少。 2024年9月24日，空軍軍醫大學武勝昔及Huang Jing共同通訊在Advanced Science 在線發表題為“Cell Type-Specific Modulation of Acute Itch Processing in the Anterior Cingulate Cortex”的研究論文，該研究確定了特定的前扣帶皮層(ACC)神經元群對小鼠急性瘙癢調節的因果貢獻。 通過細胞類型特異性操作，證明了ACC谷氨酸能神經元和GABA能神經元在調節急性瘙癢中的相反功能。光度測定研究表明，ACC谷氨酸能神經元在組胺和氯喹誘導的抓撓過程中被激活，而GABA能神經元的激活模式因GABA能亞群和急性瘙癢模式而變得復雜。通過結合細胞類型和投射特異性技術，進一步從內側丘腦中識別出丘腦皮質回路，該回路驅動與組胺能和非組胺能瘙癢相關的瘙癢-抓撓循環，這取決于ACC中突觸后表達小白蛋白的神經元的激活。這些發現揭示了ACC神經元協調對瘙癢的行為反應的細胞和回路特征，并可能為瘙癢相關疾病的治療方法提供見解。   該論文插圖由格索普生物制圖團隊創作   瘙癢是一種令人厭惡的感覺，會引發抓撓的欲望。生理性瘙癢是一種保護身體的防御機制，而與皮膚病和全身性疾病相關的慢性瘙癢癥會嚴重損害個人健康。根據組胺的釋放，化學性瘙癢可分為組胺能和非組胺能亞型。組胺激活感覺神經元外周傳入神經上的組胺受體，而典型的非組胺能瘙癢原氯喹(CQ)主要激活Mas相關的G蛋白偶聯受體。隨后，瘙癢信號沿著初級感覺神經元傳遞到脊髓背角(SDH)，然后通過脊髓-副臂/丘腦通路傳遞到大腦。最近的研究揭示了瘙癢處理的脊髓上回路，表明中央杏仁核、中腦導水管周圍灰質(PAG)和腹側被蓋區參與了瘙癢調節。然而，瘙癢-抓撓循環背后的皮質機制仍然難以捉摸。   人體成像研究揭示了急性瘙癢處理過程中前扣帶皮層(ACC)活動的變化。臨床前證據表明，化學遺傳學或藥理學抑制ACC神經元可抑制嚙齒動物組胺誘導的抓撓行為，為ACC參與瘙癢調節提供了直接證據。神經回路研究進一步證明，從ACC到背內側層(DMS)的神經投射以及從前內側丘腦核(AM)到ACC的神經投射選擇性地促進小鼠的組胺能瘙癢。ACC是皮質水平上情感疼痛處理的關鍵樞紐，并以自上而下的方式發揮內源性疼痛促進作用。   鑒于ACC神經元的功能異質性，兩個獨立的團隊探索了不同ACC神經元亞群的功能，并揭示ACC谷氨酸能神經元，也稱為錐體神經元(PYN)，是疼痛感覺和負面情緒的效應器，這些通路受到表達小清蛋白(PV)的GABA能中間神經元(IN)而非生長抑素(SST)IN的負向調節。Meda等人進一步證明，特定ACC輸入輸出通路中的活動，而不是ACC活動的整體水平，決定了ACC對疼痛相關厭惡的貢獻。然而，盡管已知扣帶回神經元和回路在疼痛調節中存在異質性，但對瘙癢的研究僅限于未鑒定的ACC神經元亞群。   ACC參與急性瘙癢處理。（圖源自Advanced Science ） 為了解決這些問題，作者使用細胞類型特異性光遺傳學和化學遺傳學工具來操縱急性瘙癢刺激期間ACC中PYN和兩種主要IN亞型的活動。行為數據表明谷氨酸能神經元和GABA能神經元在介導瘙癢的感覺方面發揮著截然不同的作用。細胞類型特異性鈣成像記錄顯示，ACC谷氨酸能神經元在抓撓過程中始終處于激活狀態，而GABA能神經元的興奮性變化則因IN亞型和瘙癢刺激方式而變得復雜。通過結合細胞類型和投射特異性技術，作者進一步確定了源自內側丘腦(MD)的丘腦皮質回路，該回路促進與組胺能和非組胺能瘙癢相關的抓撓行為，這是由ACC中突觸后PV表達神經元的募集決定的。 參考消息： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403445     上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。 我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖       我們的客戶

本文轉自【Brainnews】公眾號   慢性痛是臨床上常見的慢性疾病，全球發病率達33%，我國的慢性痛患者已超3億，疾病負擔嚴重。更為嚴重的是，持久不愈的疼痛常與焦慮、抑郁等情感障礙形成共病，導致機制更加復雜，傳統藥物治療效果欠佳，使患者“痛”不欲生，嚴重危害生命質量。因此，研究慢性疼痛的發病機制，探索干預新靶點、新策略已成為神經科學和醫學領域的前沿熱點問題。 2025年4月15日，空軍軍醫大學基礎醫學院神經生物學教研室武勝昔/羅層教授團隊在神經科學頂級期刊《Neuron》（神經元）在線發表題為“A sensory-motor-sensory circuit underlies antinociception ignited by primary motor cortex in mice”的研究論文。該研究從感覺-運動互作的角度揭示了初級運動皮層調控慢性疼痛的環路新機制，闡明了重復經顱磁刺激（rTMS）靶向初級運動皮層的神經調控策略治療慢性疼痛的細胞功能基礎。 近年來，以初級運動皮層（M1）為核心的神經調控技術成為治療頑固性慢性痛的前沿手段，M1也被認為是位于神經系統最高位的疼痛神經調控靶點。然而，感覺系統的痛覺敏化如何引起運動皮層的功能改變，運動皮層又是怎樣調控疼痛的持續慢性化，一直懸而未解。 主要結果一：初級運動皮層谷氨酸能錐體神經元在慢性痛狀態下可塑性的改變 為了觀察痛覺敏化會引起M1錐體神經元產生怎樣的可塑性改變，研究團隊采用電生理技術對M1谷氨酸能錐體神經元(M1Glu)進行記錄，結果顯示在神經病理性痛（SNI）模型14天后或炎性痛（CFA）模型后5天后，2/3層和5層M1Glu神經元表現出興奮性降低和興奮性突觸傳遞下降的可塑性改變。進一步采用在體光纖記錄和雙光子鈣成像分別在群體神經元水平和單個神經元水平上對M1Glu神經元的鈣活動進行檢測，結果發現與對照組相比，M1Glu錐體神經元鈣活動顯著降低。以上結果提示在慢性痛狀態下，M1Glu神經元的功能可塑性顯著降低。與功能可塑性變化一致的是M1Glu錐體神經元的樹突棘密度降低。上述結果表明，慢性疼痛導致M1錐體神經元功能活動減少和樹突棘重塑異常。（圖1） 圖1 慢性疼痛導致M1錐體神經元功能活動減少和樹突棘重塑異常 主要結果二：慢性痛導致初級感覺皮層（S1）-初級運動皮層（M1）局部微環路產生興奮-抑制失衡 那么疼痛敏化是怎樣導致M1Glu錐體神經元可塑性降低的？研究發現M1接收作為整合疼痛信息高級中樞的S1的大量投射，然而疼痛狀態下，S1是否影響M1的可塑性改變并不清楚。研究結果發現S1Glu神經元在結構和功能上分別與M1Glu和M1PV神經元形成突觸聯系，即S1Glu®M1PV®Glu微環路。光遺傳結合電生理的方法對S1-M1微環路功能的改變進行了檢測，結果顯示在慢性疼痛狀態下，S1Glu神經元興奮性顯著升高，導致M1PV神經元放電增加導致對M1Glu神經元的前饋抑制增強；進一步采用mGrasp的方法從結構層面對S1-M1突觸聯系進行檢測，發現慢性疼痛導致S1Glu-M1PV突觸形成個數顯著降低，而S1Glu-M1Glu 突觸形成個數顯升高。以上結果提示在慢性疼痛狀態下S1與M1的興奮-抑制失衡導致M1Glu產生了功能可塑性的降低。（圖2） 圖2  S1Glu→M1PV→Glu局部微環路在慢性疼痛狀態下呈現興奮-抑制失衡 主要結果三：重復經顱磁刺激激活M1糾正S1-M1微環路興奮-抑制失衡狀態 大量臨床研究報道靶向M1經顱磁刺激對頑固性疼痛有著良好的治療效果，然而細胞功能機制尚不清楚。研究團隊進一步采用重復經顱磁刺激（rTMS）的方法激活M1，發現高頻經顱磁刺激可以顯著緩解SNI誘致的神經病理性痛和CFA誘致的炎性痛。鑒于rTMS產生的磁場可能會擴散到M1鄰近的腦區，我們使用化學遺傳學方法抑制M1Glu神經元的活動可以顯著抑制rTMS產生的抑痛作用，提示M1Glu神經元在高頻rTMS鎮痛中的重要作用。進一步細胞機制的結果發現：在慢性痛狀態下，高頻rTMS可顯著反轉SNI誘致的M1Glu神經元興奮性的降低以及M1PV神經元興奮性的升高；S1Glu神經元的超興奮也被顯著抑制。以上結果提示rTMS通過糾正S1-M1微環路的興奮-抑制失衡從而產生緩解疼痛的效果。（圖3） 圖3 rTMS通過激活M1糾正S1-M1興奮-抑制失衡緩解疼痛 主要結果四：M1通過外側下丘腦實現top-down的疼痛調控 那么M1通過怎樣的top-down神經環路調控疼痛信息呢？團隊對M1輸出腦區進行了全腦篩查。其中，LH引起了研究團隊的注意。團隊進一步通過病毒示蹤、光/化學遺傳、光纖鈣成像、痛行為檢測等方法發現，發現M1Glu和LHPV神經元之間形成了突觸聯系。有趣的是，這些LHPV神經元表現出典型的GABA能神經元的快速放電特征，而熒光原位雜交(FISH)染色顯示其與vglut2高度共定位，但與GAD67不共定位，提示這種神經元簇是一種特殊的谷氨酸能PV神經元群。 在慢性疼痛狀態下，LHPV的功能及結構可塑性均顯著降低。進一步采用光遺傳興奮LHPV神經元以及M1Glu-LHPV顯著抑制SNI或CFA后的機械痛及熱痛。（圖4）  圖4 M1Glu-LHPV環路調控慢性疼痛   那么，M1Glu-LHPV環路是通過怎樣的下行抑制通路實現疼痛的調控呢？團隊證實了M1-LHPV神經元與vlPAGGlu神經元形成單突觸聯系。化學遺傳學抑制LH-vlPAG環路顯著反轉光遺傳激活M1Glu-LHPV環路產生的抗傷害效應。以上結果提示M1Glu-LHPV-vlPAGGlu通路在調節慢性傷害感受性超敏反應中的關鍵作用。團隊進一步采用光遺傳學結合活體脊髓光纖記錄檢測調控M1-LH-vlPAG環路是否對脊髓痛信息的傳入產生影響作用。結果顯示在慢性痛狀態下，光遺傳激活M1Glu-LHPV或LHPV-vlPAG環路可以顯著抑制外周刺激誘發的脊髓痛信息增強。而抑制M1Glu-LHPV或LHPV-vlPAG環路導致生理狀態下脊髓痛信息的傳入顯著增強。以上結果表明M1與LH形成突觸聯系通過PAG產生疼痛下行抑制的調控作用。（圖5） 圖5 M1Glu-LHPV環路通過vlPAG下行抑制系統調控疼痛   總結 病理狀態下，持續涌入的痛信息誘致S1-M1微環路出現興奮-抑制穩態失衡，引發M1傳出活動減少，致使其通過LHPV神經元啟動PAG下行抑制系統的能力減弱，加劇痛敏。而通過rTMS靶向刺激M1則可有效逆轉這一興奮-抑制失衡狀態，修復M1錐體神經元的功能異常，從而恢復啟動下行抑制系統的能力，達到緩解疼痛的效果。本研究提出了初級運動皮層調控慢性疼痛的非運動功能新思路，揭示了其下行調控痛感覺的環路新機制，為研發和優化靶向運動皮層治療頑固性慢性痛的神經調控方案提供了重要科學依據和理論指導。(圖6) 圖6 總結 該論文插圖由格索普生物制圖團隊創作   作者團隊 羅層教授、武勝昔教授為本文的通訊作者。王菲博士后、田志成主治醫師、丁慧博士為本文的共同第一作者。楊新江碩士、王福東醫師、紀若馨碩士在本文中做出了重要貢獻。上海藥物研究所陳遷教授，中國科學技術大學曹鵬副研究員，空軍軍醫大學學基礎醫學院趙湘輝研究員、張海鋒工程師、張芳琳教授、張亮高級實驗師，預防醫學系張文斌教授，西京醫院康復理療科袁華教授、孫曉龍副教授為本研究提供了技術幫助。基礎醫學院王文挺教授、解柔剛副教授為本研究提供了寶貴的指導和建議。研究工作得到了國家自然科學基金項目、科技創新2030-腦科學與類腦研究重大項目、國家重點研發計劃、陜西省創新團隊項目、西京創新研究院聯合基金的資助。 招聘信息 羅層教授團隊長期從事慢性痛與情感障礙共病的神經機制與干預新策略研究，通過多學科交叉、多技術融合的研究策略，開展了持續深入的探索，取得了系列創新性發現和研究成果。在Neuron、Nature Communications、Journal of Clinical Investigation、Advanced Science等國際權威期刊發表多篇高影響力學術論文，并受邀在 Trends in Neurosciences、Pharmacology & Therapeutics 發表特邀綜述，相關研究成果獲省部級等獎項。獲得國家自然科學基金重點項目、科技創新2030-腦科學與類腦研究重大項目課題、國家重點研發計劃課題等資助。兼任國際權威期刊Pain副主編、Mol Pain、Neurosci Bull編委等學術任職。 歡迎具有神經生物學、臨床醫學、基礎醫學、藥理學或生物信息學等相關專業背景的博士后和研究生加入。 聯系email: luoceng@fmmu.edu.cn       上海格索普生物科技有限公司致力于提供從科研到臨床的專業可視化解決方案，服務于高校、科研院所、醫院及企業的客戶。 我們的服務：科研繪圖 / SCI繪圖 / 信號通路圖 / 模式圖 / 學術海報 / 基金配圖 / 論文數據排版 / 醫學插畫 / 醫學漫畫 / 醫學動畫 / 標書作圖     我們的客戶